E aí pessoal, tudo bem com vocês?

Eu sou Mirian Kurauti aqui do canal MK Fisiologia e nesse vídeo a gente vai falar sobre o glucagon, um hormônio sintetizado e secretado pelo pâncreas endócrino.

Nos vídeos anteriores, a gente falou sobre a insulina, um outro hormônio sintetizado e secretado pelo pâncreas endócrino. Lembre-se que o pâncreas endócrino é formado pelas ilhotas pancreáticas, as quais são formadas por várias células endócrinas, como por exemplo as células beta, que produzem insulina, e as células alfa, que produzem glucagon.

Então falando sobre o glucagon, não se esqueça que ele é um hormônio proteico, formado por 29 aminoácidos e a sua síntese ocorre de forma semelhante à síntese de insulina, ou seja, o gene do glucagon é transcrito lá no núcleo em RNA mensageiro, o qual é traduzido lá no retículo endoplasmático rugoso em uma sequência de aminoácidos formando um pré-pró-hormônio, o pré-pró-glucagon.

Ainda no retículo, esse pré-pró-hormônio é clivado e forma um pró-hormônio, o pró-glucagon, que ao passar pelo complexo de golgi pode sofrer clivagens e modificações que levam a formação do hormônio ativo, o glucagon, e mais outros dois peptídeos.

Tanto o glucagon, quanto esses peptídeos derivados da clivagem do pró-glucagon, são empacotados e estocados em vesículas ou grânulos secretórios, os quais sofrem exocitose, ou seja, se fundem com a membrana celular quando a célula é estimulada.

Ainda não se sabe exatamente a função desses outros peptídeos no organismo humano, por isso a gente vai focar no principal hormônio das células alfa, o glucagon.

Bom, então pra que a exocitose dos grânulos contendo glucagon aconteça, é necessário um estímulo nas células alfa. Lembra que nas células beta, o principal estímulo pra secreção de insulina era o aumento da glicemia, certo? Aqui, nas células alfa, o principal estímulo pra secreção de glucagon é a diminuição da glicemia.

Mas a questão é:

-Como exatamente essa diminuição da glicemia estimula a secreção de glucagon nas células alfa?

A resposta dessa pergunta a gente ainda não tem, mas a hipótese é que: nas células alfa o principal transportador de glicose é o GLUT1, um transportador que tem alta afinidade pela glicose, ou seja, mesmo quando a concentração de glicose é baixa, a glicose consegue se ligar a esse transportador e entrar na célula alfa por difusão facilitada. Dentro dessa célula, a glicose pode ser fosforilada pela glicoquinase e metabolizada igual nas células beta, estimulando a produção de ATP.

Mas agora prestem atenção. A condição aqui é de pouca glicose, então essa pouca glicose que é metabolizada, gera pouco ATP, que acaba bloqueando alguns canais de potássio sensíveis ao ATP, provocando apenas uma pequena despolarização na membrana da célula alfa, que apresenta um tipo de canal de cálcio dependente de voltagem diferente das células beta.

Esse canal parece ser ativado nessa condição, permitindo a entrada de íons cálcio na célula alfa, o que ativa a exocitose dos grânulos contendo glucagon, causando a secreção desse hormônio, que pode se difundir em direção ao capilar sanguíneo mais próximo e entrar na circulação.

Quando a glicemia aumenta, a quantidade de glicose que entra na célula alfa aumenta, e a produção de ATP também. Esse aumento bloqueia mais canais de potássio sensíveis ao ATP provocando grande despolarização da membrana. Nessa condição os canais de cálcio dependentes de voltagem da célula alfa são inativados, se fecham e o cálcio não entra, inibindo assim a secreção de glucagon.

Embora isso parece explicar porque a secreção de glucagon é inibida quando a glicemia aumenta, existem outras possíveis explicações do porquê essa secreção é inibida nessa condição.

Lembre-se que quando a glicemia aumenta, a secreção de insulina é estimulada. E olha que interessante, a insulina tem ação parácrina nas células alfa que apresentam receptores de insulina. Quando a insulina ativa os seus receptores nessas células, a ativação da cascata de sinalização da insulina, inibe a secreção de glucagon.

Além da insulina, a somatostatina também tem sua secreção estimulada quando a glicemia aumenta. E como a insulina, a somatostatina também tem ação parácrina nas células alfa que apresentam receptores de somatostatina, que quando ativados, também provoca inibição da secreção de glucagon.

Por todos esses motivos, a secreção de glucagon é inibida quando a glicemia aumenta, mas é estimulada quando a glicemia diminui.

Outros reguladores da secreção de glucagon que podemos citar são os neurotransmissores liberados pelos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso autônomo parassimpático e simpático. Porém, aqui a regulação é mais complexa, pois tanto a acetilcolina do parassimpático, como a noradrenalina do simpático, estimulam a secreção de glucagon.

Pode parecer confuso, o parassimpático estimular tanto a secreção de insulina como a de glucagon, mas lembre-se que o parassimpático parece estimular mais a secreção de insulina do que a secreção de glucagon, e como a insulina inibe a secreção de glucagon sob estimulação parassimpática, predomina a secreção de insulina.

Mas voltando, em uma condição de glicemia mais baixa que o normal, que pode acontecer por exemplo quando ficamos muito tempo sem comer, o glucagon é secretado, entra na circulação onde, assim como a insulina, também é transportado de forma livre, apresentando tempo de meia-vida bastante curto, em torno de 6 minutos.

Como a insulina secretada, todo o glucagon secretado passa primeiro pelo fígado onde pode se ligar aos seus receptores específicos pra agir nas células hepáticas. Parte desse glucagon que se liga ao seu receptor também pode ser endocitado, isto é, internalizado nos hepatócitos, e degradado, sendo assim removido da circulação sanguínea.

Mas diferente da insulina, o glucagon é secretado em baixas concentrações, bem menor do que quando a gente compara com as concentrações de insulina. Dessa forma, após essa primeira passagem pelo fígado, pouco glucagon sobra pra agir em outros órgãos alvo, por isso o fígado é considerado o principal alvo desse hormônio.

E a pergunta é:

- Como o glucagon age nas células hepáticas?

Bom, pro glucagon agir nas células hepáticas, ele deve se ligar em um receptor de membrana que é diferente do receptor de insulina, é um receptor acoplado a proteína G. Então, quando o glucagon se liga ao seu receptor, a proteína G é ativada e ela ativa a enzima adenilato ciclase, que produz o segundo mensageiro, AMPc, que a gente na verdade chamda de AMP cíclico.

Esse segundo mensageiro, ativa uma proteína efetora, a qual finalmente pode modificar a atividade de várias enzimas, ativando ou inibindo enzimas chaves do metabolismo.

Pra entender as ações do glucagon nas células hepáticas, eu acho mais fácil você pensar que esse hormônio tem ações opostas as da insulina. Então ao invés de estimular a síntese de glicogênio, a sinalização do glucagon estimula a degradação, ou seja, a glicogenólise, liberando glicose que tava armazenada na forma de glicogênio.

Além disso, a sinalização do glucagon estimula a gliconeogênese, isto é, a produção de glicose a partir de outros substratos como o oxaloacetato do ciclo de Krebs, o qual pode ser sintetizado a partir de alguns aminoácidos.

Ao mesmo tempo que estimula a gliconeogênse, o glucagon inibe claro, a via glicolítica.

Tudo isso faz aumentar a concentração de glicose dentro da célula hepática, e como lá fora tem pouca glicose, por difusão facilitada através do GLUT2, essa glicose é transportada pra fora da célula, contribuindo para assim pro aumento da glicemia.

Além disso, o glucagon inibe a conversão de acetil CoA em Malonil CoA, o que inibi síntese de ácidos graxos e ainda estimula o transporte dos ácidos graxos pra mitocôndria, onde podem ser oxidados completamente ou parcialmente quando a entrada de ácido graxo excede a capacidade de oxidação da mitocôndria, levando a produção dos cetoácidos ou corpos cetônicos. Esses corpos cetônicos podem então ser lançados na circulação sanguínea e utilizados por outros tecidos, inclusive pelo tecido nervoso, como fonte de energia, pra poupar glicose que tá em falta.

Embora, grande parte do glucagon seja removido pelo fígado e pouco glucagon sobra pra agir nos demais tecidos, se algum glucagon conseguir chegar no tecido adiposo, há receptores pra esse hormônio nesse tecido, que ao serem ativados, estimulam a degradação de lipídeos, ou lipólise, isto é, degradação o triacilglicerol estocado nesse tecidos, liberando glicerol e ácidos graxos na circulação, que podem ir pro fígado, onde podem ser utilizados pra produção de glicose, no caso do glicerol, e de corpos cetônicos, no caso dos ácidos graxos.

Assim, de forma simplificada, podemos dizer que o glucagon é o “hormônio do jejum”, e estimula a produção de glicose e de corpos cetônicos no fígado.

Bom, então resumindo tudo que vimos nesse vídeo, lembre-se que:

• O glucagon é um hormônio proteico secretado pelas células alfa das ilhotas pancreáticas principalmente quando a glicemia diminui.

• Na circulação sanguínea, o glucagon é transportado de forma livre, apresentando um curto tempo de meia-vida.

• Pra agir nas suas células alvo, o glucagon se liga ao seu receptor acoplado à proteína G.

• O principal alvo do glucagon é o fígado, e a sua sinalização nas células hepáticas estimula a degradação de glicogênio e a gliconeogênese, aumentando a produção de glicose pelo fígado.

• Além do aumento da produção de glicose, o glucagon também estimula a produção de corpos cetônicos pelo fígado.

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Sobre a autora

Mirian Ayumi Kurauti é apaixonada pela fisiologia humana, com uma trajetória acadêmica admirável. Ela se formou em Biomedicina pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), fez mestrado e doutorado em Biologia Funcional e Molecular com ênfase em Fisiologia na Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), e ainda atuou como pesquisadora de pós-doutorado na mesma instituição. Além disso, já lecionou fisiologia humana na Universidade Estadual de Maringá (UEM) e biologia celular na UEL. A sua última experiência como professora de fisiologia humana foi na Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR). Fundadora da MK Educação Digital Ltda (MK Fisiologia), atualmente, Mirian é a mente criativa por trás de todos os conteúdos publicados nas redes sociais da empresa.

Apaixonada pela docência, Mirian adora dar aulas de fisiologia humana, mas de um jeito mais descontraído e se diverte muito ensinando. Ela está sempre buscando aprender algo novo não só sobre fisiologia, mas sobre qualquer coisa sobre a vida, o universo e tudo mais. Por isso, é uma consumidora compulsiva de conteúdos de divulgadores científicos. Nas horas vagas, você pode encontrá-la na piscina, treinando e participando de competições de natação. Para Mirian, a vida só tem graça, se ela tiver desafios a serem superados. Hoje, o seu maior desafio é ajudar o maior número de estudantes a entender de verdade a fisiologia humana, principalmente através de suas videoaulas publicadas no canal do YouTube MK Fisiologia.